摘要：冻干粉针剂技术工艺优化，提高洁净级别，解决冻干粉针制品中的萎缩问题，避免可见异物的存在。
关键词：冻干粉针剂可见异物质量控制萎缩正交试验
冷冻干燥是指把药物溶液预先进行降温，冻结成冰点以下的固体，然后在高度真空的条件下使水蒸汽直接从固体中升华出来的干燥操作。具有以下优点:冻干要求高度的真空和低温，特别适用于需制备成注射剂的热敏性药物;干燥后的制品疏松多孔极易溶解;挥发成分的损失少;易氧化的药物因采用真空得到保护，提高了贮存期稳定性。
冻干粉针剂需要在硬件设施和生产管理等各个方面严格控制。zui大限度地减少各种污染可能，确保产品的无菌要求。但是因为工艺、设备等诸多原因，在冻干过程中会产生很多萎缩不良品，大大降低了制品合格率。而且冻干粉针剂产品中的可见异物一直是药品生产者、使用者、管理者共同关注的问题。冻干粉针剂产品可见异物主要有纤维(毛)、白点、色点、玻璃等，是一种质量隐患，使用后可能产生堵塞毛细血管形成血栓、造成肺脑肾眼等组织栓塞、形成肉芽肿等问题。
一．解决冻干粉针剂的萎缩不良品。
1．冻干曲线 冻干制品出现萎缩不良品zui大的影响因素是冻干曲线的选择，从原理上看，预冻的过程以及升华干燥阶段较为重要。预冻不*，有部分溶液还未*形成固态，在升华过程中极易溶解周围的产品，从而导致全部萎缩，升华干操阶段如果升温过快，或由于板层温度差异太大，导致产品还有较大水分时超过产品共熔点或部分共熔点，就会引起制品葵缩。也有部分产品出箱后出现小的部分圆点溶解状，这种制品在贮存过程中会慢慢的葵缩。
2．工艺处方产生产品姜缩另外一个很重要的原因，是由于冻干溶液浓度不当引起的，一般溶液的重量浓度控制在10-15%之间为宜，低于5%可适当添加斌形剂(如甘露醇、右旋糖醇、乳精等)提高其浓度。若浓度过高，则应控制其厚度，一般在10 --15mm为宜。
3．设备冻干机的性能也是很重要的因素.好的冻干机制冷效果强、真空度商，板层沮度分布均匀，各参数控制，制品异物数就减少反之则多。通过正交实验不难看出，确定*的工艺处方和冻干曲线，再选择好的冻干机，就能够zui大限度的减少冻干制品中的萎缩不良品的数量，从而提高冻干产品的成品率。
二．车间的洁净级别提高
1．工艺布局
就要求厂房工艺布局按生产过程和操作程序，做到物顺其流，人行其畅。既物料按生产流程顺序，以zui短的路线传递，避免往返交叉。工作人员上岗路线尽量短，不穿岗，避免迂回曲折。zui大限度地减少差错和交叉污染。工艺布局不当不仅会导致操作不便，人流物流混乱，造成差错、污染，也不利于设备的安装、清洗、维护、检修，而巨影响净化空调的气流组织，增加能源消耗和建设成本。
2．设备选型与布置
(1)所选设备要符合药品生产和工艺要求。结构简单、表面光洁，便于操作和维护保养。
(2)与药品直接接触的设备内表面应选用不与药品反应、不释出微粒、不吸附物料的材质。内表面应光滑平整、避免死角、易于清洗、消毒和灭菌。生产无菌药品的设备、容器具等宜采用低碳不锈钢，材质选择应严格控制。
(3)设备的传动部件要密封良好，尽可能与工作室隔离，防止润滑油、冷却剂等泄漏，造成原料、半成品、成品和包装材料的污染。
(4)优先选择配有在线清洗、在线灭菌系统的设备。一般清洗灭菌的设备应易拆装。
(5)注射剂的灌装设备除应处于相应的洁净室内，还应按的要求局部采用级层流洁净空气保护装置。无菌洁净室内的设备应满足消毒或灭菌的要求。
(6)应能满足验证的要求，合理设置有关参数测试点。
(7)设备上的仪表、计量装置应计数准确，调节控制稳定可靠。需要重点控制计数部位出现不合格或性能故障时，应有调整或显示功能。
(8)设备上的药液、注射用水及净化压缩空气管道应避免死角、盲管，内表面应抛光，易清洗和灭菌，管路的连接采用快卸式连接，终端设过滤器。
3．工程实例
洁净级别设置
辅助功能间的设置。1 器具清洗和器具存放间.2 废弃物的出口。3 原辅料净化程序中的缓冲措施.4 备料称量间。5 洗衣房的布置。
三 避免冻干粉针剂中的可见异物
1．内包装材料避免产生的可见异物。
(1)玻璃瓶和硅化胶塞的质量是一个至关重要的因素。
(2)玻璃瓶和硅化胶塞的清洗和灭菌工艺控制不当。
2．料液输送系统避免产生可见异物
如果料液输送系统使用的不是不锈钢和其他稳定性好的硅胶管等材料，则要考虑料液输送系统是否会对料液造成污染而产生可见异物。特则要考虑料液输送系统是否会对料液造成污染而产生可见异物。特别是在进行换品种清场时，当管道用酸碱处理后可能产生一些白点之类的异物，需引起特别的注意。
3 避免因为系统环境和工艺控制原因产生可见异物。
（1）空气净化系统是保证冻干粉针剂产品可见异物合格和无菌的重要保证。
（2)人是产生可见异物的一个重大危险源。人体本身产生可见异物的控制。人对产生可见异物清洁的控制。